Contratado pela Universal, Mancini começou a compor para o cinema em 1952, escrevendo a trilha sonora do filme Lost in Alaska. Seu maior professor e mestre, segundo suas declarações, foi o austríaco Ernst Krenek, autor contemporâneo e um dos mais destacados autores da Segunda Escola de Viena. Mancini participou do Festival Internacional da Canção do Rio de Janeiro nos anos 60 e planejava voltar ao Brasil pouco antes de sua morte. O último depoimento gravado do maestro foi destinado ao Brasil, um apelo filantrópico onde Mancini pede apoio à Orquestra de Câmara do Rio de Janeiro, por solicitação do maestro brasileiro Nelson Niremberg.

Em quase cinquenta anos de carreira artística, Mancini escreveu trilhas para mais de oitenta filmes e seriados de televisão, tendo reunido sua produção em mais de noventa discos. Entre seus trabalhos mais famosos, também destacam-se as trilhas sonoras de: Peter Gunn (seriado produzido para a televisão em 1958), Música e Lágrimas (cinebiografia de Glenn Miller), Charada (Charade, de Stanley Doney), A Pantera Cor de Rosa (The Pink Panther, de Blake Edwards), A Corrida do Século (The Great Race, de Blake Edwards), A Marca da Maldade (de Orson Welles), e Hatari! (de Howard Hawks). Mancini faleceu aos 70 anos, em 14 de junho de 1994.