No decorrer da década de 60, interpretou mocinhos e vilões em filmes como Charada (1963, ao lado de Cary Grant, Audrey Hepburn e Walter Matthau), Fugindo do Inferno (1963) e Juramento de Vingança (1965, dirigido por Sam Peckinpah). Em seguida, Coburn encontrou um papel que lhe garantiu ainda mais sucesso: o agente especial Derek Flint (Flint Contra o Gênio do Mal e Flint, Perigo Supremo). Coburn permaneceu na ativa até o início da década de 80, quando teve que abandonar as telas para enfrentar uma artrite reumática, que invalidou uma de suas mãos, numa luta que demorou quinze anos para se recuperar. Mesmo debilitado, Coburn estrelou em algumas produções de pequeno porte e narrou comerciais para TV, só retornando ao cinema recuperado em 1990.
O extenso currículo de Coburn inclui ainda um crédito de roteirista ao lado do amigo Bruce Lee, por The Silent Flute, filme estrelado por David Carradine e Christopher Lee, em 1979. Coburn também teve Bruce Lee como seu instrutor de artes marciais e, quando este faleceu, o ator foi uma das pessoas que carregou seu caixão durante o funeral. Coburn foi premiado com o Oscar de Melhor Ator Coadjuvante em 1999, por Temporada de Caça, filme dirigido por Paul Schrader e ao lado de Nick Nolte. O ator finalizou sua carreira com participações em O Troco (1999) e Neve pra Cachorro (2002). O último filme protagonizado por ele foi o ainda inédito American Gun, no qual interpreta um sujeito que tenta descobrir a verdade por trás do assassinato da filha. James Coburn faleceu em Los Angeles, aos 74 anos, em 18 de novembro de 2002.
