Depois, passou dois anos no México, alistado na cavalaria do exército mexicano. Retornou para os Estados Unidos trabalhando como cronista esportivo do Jockey Club de Los Angeles. Estreou no cinema em 1928, como ator. Decepcionado diante de um fracasso inesperado, vai para a Europa, retornando do velho continente somente em 1933. Casa-se e fixa-se em Hollywood definitivamente. Huston dirigiu o penúltimo filme de Montgomery Clift, que faleceu em 1966, Freud, Além da Alma (Freud, 1962), onde o cineasta faz a narrativa de abertura e fechamento. Sobre Humphrey Bogart, com quem mantinha forte amizade, além de um de seus atores prediletos, comentou a respeito da tortura que considerava ao filmar na África: Ele detestava a umidade, e como os rios eram infetados de insetos e vermes que poderiam causar a disenteria, ele avisou que beberia um único liquido, uísque, e só comeria feijão enlatado.

Foi Huston que lançou Marilyn Monroe. Ele estava a procura de uma atriz para uma pequena participação em O Segredo das Jóias (The Asphalt Jungle, 1950) quando apareceu em sua sala uma jovem disposta a fazer um teste. Marilyn já havia decorado o script, que exigia que ela deitasse sobre um sofá. Não havia sofá em meu escritório nesse momento e ela perguntou se poderia interpretar a cena sobre o chão. Tirou os sapatos, se lançou sobre o tapete e fez tudo com a maior habilidade. Rapidamente, antes que eu pudesse dizer alguma coisa, repetiu a cena. Depois do segundo ensaio, se arrumou e esperou, nervosa, pelo veredicto. Eu disse: "Não precisava fazer a cena duas vezes, querida, você já havia ganhado o papel com a primeira vez".

Com Marilyn Monroe, Clark Gable e Montgomery Clift fez Os Desajustados (The Misfits),em 1961. Tendo filmado com Richard Burton A Noite de Iguana (The Night of the Iguana), em 1964, Huston comentou a respeito de Elizabeth Taylor: Como Catarina, a Grande, ela escolhe seus homens, seleciona seus amantes e não permite que a grama cresça sobre seus pés entre uma relação e outra. Certamente o momento mais pleno de sua vida aconteceu com Richard Burton. O romance que tiveram só acabou com a morte de Burton.

O cineasta foi entrevistado no programa Conexão Internacional, da Rede Manchete, em 1985, por Roberto D' Ávila. Atuou em A Grande Batalha (The Biggest Battle, ao lado de Henry Fonda), O Cardeal (The Cardinal, 1963), Homem e Mulher até Certo Ponto (Myra Breckinridge, 1970), Fúria Selvagem (1971, ao lado de Richard Harris), Fuga Audaciosa (Breakout, 1975), O Vento e o Leão (The Wind and the Lion, 1975) e Momo (1986, do escritor alemão Michael Ende). Huston faleceu aos 81 anos, em 30 de agosto de 1987.